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血友病A（hemophilia A） [OMIM 306700]是遗传性出血性疾病，属X连锁隐性遗传。该病在遗传性凝血障碍病中占首位，发病率约为1/4000活产男婴，女性患者少见。本病主要的表现为出血倾向，其临床出血特点是：
①缓慢地持续出血；
②多发生于轻伤之后。例如拔牙、关节创伤、各种割伤或小手术后；
③大量出血罕见，但出血部位广泛（皮下、深部肌肉、关节腔、胃肠道、泌尿道等），发生次数不等，自发性出血后也可有一段时间无出血表现。深部肌肉出血可形成血肿，关节腔多次出血可形成血肿，血肿机化后使关节变形，丧失功能，导致患者残疾。
根据凝血因子Ⅷ的凝血活性程度可将疾病分为三类：重型，凝血活性<1%，表现为频繁自发性出血，轻伤、手术或拔牙后出现异常出血，2岁前发病；中型，凝血活性1%-5%，表现为罕见的自发性出血，轻伤、手术或拔牙后的异常出血，5-6岁前发病；轻型，凝血活性6%-40%，无自发性出血，严重受伤、手术或拔牙后出现异常出血，发病晚。血友病尚无根治疗法。目前以替代疗法为主，通过输注患者所缺乏的凝血因子，可治疗或预防出血。
#案例1
基本信息
女性，年龄：30岁；收样为夫妻双方2人送检的全血（非肝素抗凝），家族史不明；送检项目：贝康诺®十五种遗传病基因突变携带者筛查（夫妇双人）。
案例调查
这对夫妇在孕检时，女士通过临床发现凝血四项有些许异常，但临床无明显出血症状，因此在临床医生的建议下，为确保优生优育，选择了天昊检验的孕/产前筛查——贝康诺®十五种遗传病基因突变携带者筛查。
检测结果
男性样本所有410个突变位点检测结果均正常。女性样本具体突变信息及结果如下:
女性样本NM_000132.3(F8)：EX15-26DUP；杂合数据图：
遗传咨询与风险评估
1.女性样本检测到F8大片段重复(EX15-26DUP)杂合突变，经HGMD、EAHAD等数据库检索证实该突变为未报道过的突变，但F8基因EX23-26DUP突变被报道于1例血友病A患者中[1]。因此建议对女方家族中的患者、女方父母及女方血缘相关的男性家族成员进行该突变的分析以评估其致病性。
2.风险提示及表型预估：F8基因突变导致的血友病A，遗传模式为X-连锁隐性遗传。该女性样本检测到F8大片段重复(EX15-26DUP)杂合突变，受检者后代为女性则有50%的可能性为携带者，其影响较小，但若受检者后代为男性则有50%的可能性遗传到该突变，其致病性需要根据家族成员检测结果确定。建议就诊遗传咨询相关专科医生（如：生殖遗传中心或产前诊断中心等）就生育风险进行咨询和探讨。如为怀孕夫妇，须尽快进行遗传咨询和产前诊断，以确定胎儿是否患病，以便临床后续干预。
#案例2
基本信息
女性，年龄:35岁，有明确家族史；送检项目：贝康诺®十五种遗传病基因突变携带者筛查（单人）。
案例调查
该受检者女性为血友病A家族史家庭，受检女士的父亲与亲叔叔均为血友病A患者，因此育龄女性在有单基因病家族史的前提下，若有生育规划时一定要接受临床建议的单基因遗传病的携带者筛查，明确是否携带阳性突变基因，以此来规避生育风险。
检测结果
样本NM_000132.3(F8):内含子22倒位突变I型;杂合数据图:
遗传咨询与风险评估
女性受检者检出携带F8基因的致病变异，因而受检者的男性后代罹患由F8基因变异导致的血友病A的概率为50%，若此女性受检者怀孕应适时进行介入性产前诊断。该女性直系家族成员携带F8倒位变异的概率升高，后代患血友病A的风险上升，强烈建议直系家族成员中适龄备孕女性遗传咨询并进行该检测项目的筛查。
#案例3
基本信息
女性，年龄：25岁，家族史不明；送检科室：不孕与优生科；送检项目：贝康诺®十五种遗传病基因突变携带者筛查（单人）。
案例调查
此受检女士年龄较小，并伴有智力障碍，婚后有生育计划但一直未孕，因此在一些临床基础检查外接受了临床医生建议，进行孕前遗传病携带者筛查，指导优生优育。
检测结果
检出HBA基因的--SEA缺失杂合突变,MMUT基因的c.1280G>A杂合突变,F8基因的缺失杂合突变,突变信息如下:
补充说明:受检样本ChrX:154799593-155331112[GRCh 38/hg38]杂合缺失,该缺失区域涉及CLIC2、F8、RAB39B等多个基因。
结果数据（仅针对血友病A）:
遗传咨询与风险评估
该女士检测到F8整个基因大片段杂合缺失，缺失范围为ChrX:154799593-155331112[GRCh 38/hg38]，缺失片段长度大于或等于531.52 kb。F8整个基因缺失突变，在EAHAD数据库收录患者表型为重型血友病A，HGMD数据库收录为“致病性突变（Disease causing mutation）”，该突变在国际上已被报道过多次，发现于重型血友病A患者中。该女性样本检测到F8整个基因杂合缺失，并伴有其他单基因疾病的阳性突变，因此该女性的丈夫也应进行该项携带者筛查，明确他们夫妇是否还有其他生育风险并强烈建议该女士若想生育应进行详细遗传咨询指导可尝试3代试管技术来进行生育，以此避免生下血友病的患儿。
案
例
回
顾
讨
论
F8基因位于Xq28，其编码的蛋白质为凝血因子Ⅷ。凝血因子Ⅷ是血浆中的一种球蛋白，它与von Willebrand factor（vWF）结合成复合物存在于血浆中。F8基因的缺陷造成凝血因子Ⅷ合成障碍或结构异常，其功能活性缺乏或降低，并引起血液凝固障碍，导致全身出血倾向。F8基因主要致病突变包括缺失、插入、倒位、基因重排及点突变，其中40%-50%的重型血友病A由F8基因内含子22倒位引起，2%-5%的重型血友病A由内含子1倒位引起。
以上三个案例均为F8基因中杂合突变导致（大片段重复突变、内含子22号倒位以及大片段缺失），案例中受检人员的诊断结果以及家系验证的临床表现均符合血友病A型的遗传规律，因此在临床中若有凝血障碍或异常出血，以及有明确家族史人群在婚检、孕检前一定要借助基因检测对血友病患者或携带者进行分子诊断，可为血友病的患者以及家庭提供可靠的遗传咨询，指导婚育。
天昊推出的贝康诺®十五种遗传病基因突变携带者筛查不仅适合针对育龄人群的孕产前普筛，也可检测出家系致病变异以及起源，对评估家系后代疾病再发风险有极大意义，而且也可协助临床科室来明确突变信息利用试管技术来指导优生优育。
友好提醒
每个健康人平均携带5-10个隐性致病突变，如果能在孕/产前针对常见的重大遗传疾病进行携带者筛查，及时发现父母携带的致病突变，评估下一代的患病风险，采取相应的措施，则可有效避免缺陷儿的出生。
如有需要可与我司联系，电话：0512-62959997-863。
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