近日，我司贝康诺®优生优育遗传病携带者筛查项目，筛查出1例脆性X综合征基因突变女性携带者和1例血友病基因突变女性携带者，两种遗传病均属于X连锁隐性遗传病。X连锁隐性遗传病一直有着“传男不传女”的称号，由于致病基因位于母亲的一条X染色体上，因此与完全正常的男性生育后代时，男孩将有1/2的几率成为患者，女孩仅有1/2的几率成为携带者。常见的X连锁隐性遗传病有红绿色盲、血友病、假肥大性肌营养不良等。

第一例女性携带者既往有自然流产史，备孕进行体检时发现了卵巢早衰的现象，为了提前做好优生优育工作并排查该患者的卵巢早衰现象是否由于携带脆性X综合征突变基因导致，在医生的建议下该患者进行了贝康诺®优生优育遗传病基因携带者筛查。检测结果显示该患者携带脆性X综合征的杂合突变，突变信息如下：

补充说明：杂合突变是指对于常染色体或者女性X染色体上的突变位点，检测到正常等位基因和突变等位基因同时存在。

🔷受检样本FMR1基因杂合突变数据图：

脆性X综合征（Fragile X Syndrome, FXS）是仅次于唐氏综合征之外最主要导致儿童智力低下的遗传病，属于X连锁隐性遗传。男性发病率约为1/1500，女性发病率约为1/4000，因细胞中X染色体末端在特殊培养基中经诱变剂作用后可显示如同断裂的脆性部位而得名。超过99%的脆性X染色体综合征患者是由FMR1基因三核苷酸CGG重复顺序扩增和超甲基化所致。

FMR1基因根据（CGG）n重复序列的扩增程度，可分为四种基因型，由于基因转录及蛋白表达的改变，不同的基因型有不同的临床表现。正常人群的CGG重复范围为6-44，FMR1基因表达正常，无临床表现。CGG重复数在45-55者为中间型，无临床表现。CGG重复数在55-200者为前突变，具有发生脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）的风险，与女性卵巢储备功能下降、复发性流产、卵巢功能早衰、不孕不育、体外受精失败有关。CGG重复数超过200者为全突变，男性患者及部分女性患者将生活无法自理，终生无法治愈。

精准检测CGG重复数是区分不同类型患者的重要依据，我司通过专项特殊荧光PCR技术精准筛查FMR1 基因55重以内的CGG 重复数突变；大于55重的将再使用美国Amplide X公司试剂盒（已获欧洲CE-IVD认证）进行二次验证，并且明确重复数。检测流程快速准确，只需要少量基因组DNA，针对致病DNA片段区域设计特异检测荧光探针，通过PCR扩增，再经毛细管电泳检测及生物信息学分析，即可精确估算FMR1基因的CGG三核苷酸串联重复的长度。

脆性X综合征患者其学习能力及社会适应能力都严重受损，目前没有可以治愈的方法，现阶段仅能通过药物控制临床症状改善生活质量，或是通过行为干预和语言训练改善部分病情。因此，通过孕前产前及时筛查并进行遗传咨询能够有效避免患儿的出生。2010年美国医学遗传学和基因组学学会(AmericanCollege of Medical Genetics and Genomics , ACMG)指南建议对原因不明的发育迟缓、智力低下和各种孤独症患者的一线检测是染色体微阵列和脆性X综合征基因检测。

前突变拓展为全突变的传递一般都来源于母亲。携带前突变基因的女性有50%的几率将突变传递给下一代，转变成全突变的概率与前突变（CGG）n重复的大小有关。研究显示（CGG）n重复90次以上，转变成全突变的概率接近100%。

病例中的女性患者正是由于携带FMR1基因前突变才出现了卵巢早衰的现象并具有自然流产史，因此对于具有相关症状（发育迟缓、孤独症、卵巢早衰、迟发性小脑共济失调和震颤、不明原因智力障碍）的孕妇以及有生育意愿的女性，建议及时进行脆性X综合征致病基因的筛查。该女性患者CGG重复数为64，在生育时极易把该突变传递给下一代，若下一代男性有携带，则易发生意识性震颤、小脑共济失调、脑白质损伤等，而若下一代是女性携带者，则易发生卵巢早衰、40岁前闭经等。因此，该女性需进行充分遗传咨询后再考虑何种生育方式来避免患儿的出生。

第二例女性携带者在孕中进行产前筛查时检测出血友病F8基因大片段缺失，检测出该突变后我司对该孕妇的羊水进行检测，发现了同样的大片段缺失，即该孕妇已将突变传递给了胎儿。孕妇羊水检测具体突变信息如下：

🔷受检样本F8基因片段缺失数据图：

🔷正常样本数据图：

血友病（Hemophilia）是一种凝血功能障碍性疾病，由于凝血因子编码基因突变导致凝血因子功能缺陷，呈X染色体隐性遗传模式。其主要临床表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及受伤、拔牙或手术后渗血时间延长，伤口完全愈合前出血延迟或复发等，其严重程度取决于相应凝血因子的凝血活性。 血友病又分为血友病A（甲型血友病）和血友病B (乙型血友病)。血友病A由F8基因突变引起凝血因子Ⅷ缺陷，约占血友病的80~85%，发病率为1/5000新生男婴；而血友病B由F9基因突变引起凝血因子Ⅸ缺陷所致，约占血友病的15~20%，发病率约为1/25000新生男婴。 

病例中的女性携带者F8基因出现大片段缺失突变将会引起凝血因子Ⅷ的缺陷。目前血友病的治疗仍然以输注凝血因子等方法为主，作为一种伴随终生的遗传性疾病，及时进行干预意义重大。本例女性携带者的羊水中检测出了同样类型的突变，值得庆幸的是胎儿为女性，一般只是血友病的携带者，不需要进一步采取干预措施。但该女胎长大成人，需要生育下一代时，也需进行产前诊断或选择三代试管的方式来避免血友病男性患儿的出生。若该孕妇以后想生育二胎或三胎也都需做好产前诊断，若该突变片段遗传给了男胎，为了避免较为严重血友病患儿的出生，则需要终止妊娠。另外，部分携带血友病基因突变的女性有发生异常出血的风险，因此该孕妇需尽早检测其凝血因子水平，与其产检的主治医生协商，制定最佳的分娩方案。

X连锁隐性遗传病缺乏明确的家族史，女性往往为携带者，难以察觉，通过常规的产前和孕前体检也难以检测出，一旦生育男孩那么生育患儿的几率高达1/2，因此针对X连锁隐性遗传病的孕前、产前基因检测仍需引起教育和重视。