日前，一对夫妇在备孕期间了解到携带者筛查的重要性后选择了我司的22种遗传病携带者筛查，检测结果显示该夫妇携带有庞贝氏病的同一突变位点。

补充说明：杂合突变是指对于常染色体上或女性样本X染色体上的突变位点，同时检测到正常等位基因和突变等位基因存在。

■男性样本NM_000152.5(GAA):c.[752C>T;761C>T](p.[S251L;S254L])；杂合数据图：

■女性样本NM_000152.5(GAA):c.[752C>T;761C>T](p.[S251L;S254L])；杂合数据图：

庞贝病（Pompe disease）又称为糖原累积病Ⅱ型，该庞贝氏病由荷兰物理学家Joannes Cassianus Pompe首次描述而命名，是一种罕见的、致死性的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病。据报道，全球范围内庞贝氏病的新生儿发病率约为1:30,000~1:10,000，台湾地区可达1:16,919，中国大陆目前还没有准确的流行病学数据，但有研究指出PD是中国人群中最常见的溶酶体贮积症之一。本病是由于17号染色体上的GAA基因发生致病性突变，导致其编码的酸性α-葡萄糖苷酶部分或完全失活，从而引起人体内产生的糖原不能被有效分解，而在细胞内大量累积，损伤心肌、骨骼肌和中枢神经系统。根据患者出现的年龄及是否存在心肌病变，分为两种类型：婴儿型及晚发型。

婴儿型：本病最严重的类型，1岁前发病。患者主要表现为快速进展的肥厚性心肌病、左室流出道梗阻、巨舌、发育迟滞、全身性肌无力、肌张力减退、呼吸窘迫和丧失自主呼吸能力等。此类患儿体内GAA酶活性不足1%。如不干预，多数患儿在18个月内因心脏和呼吸衰竭死亡。

晚发型：1岁后的任何时候起病，一般不累及心脏，主要表现为近端肢体肌无力，呼吸功能障碍、高肌酸激酶血症，患者在发病初期可表现为肌肉疼痛、易疲劳、运动不耐受，后可出现呼吸肌无力，患者依赖轮椅和呼吸机生活，呼吸衰竭是最主要的致死原因。

随着科学技术的进步，庞贝病从以前的“无药可治”发展为现在的“有药可治”，酶替代疗法是庞贝病目前唯一证明有效的治疗方法，其原理是将人工合成的酸性α-葡萄糖苷酶注射进入患者体内，替代缺陷酶发挥功能，达到治疗疾病的目的。酶替代疗法可显著减缓庞贝病患者的疾病进展，但治疗费用很高，很多家庭在确诊庞贝病后面临着重大的经济负担，后续治疗非常困难。

今年的4月15日是第10个“国际庞贝病”日，目前庞贝氏病已逐渐进入公众视线中引起重视，也成为罕见病中认知度较高的疾病。作为一种常染色体隐性遗传病，在本次案例中由于夫妇均携带GAA(NM_000152.5)的突变位点，后续将会有1/4几率生育患儿，需要到遗传门诊进行优生优育的咨询和指导；1/2的几率生育携带者，此种情况下后代成年之后再进行婚配时也需要进行遗传咨询，避免悲剧的发生。该夫妇的筛查意识较强，在备孕期间及时开展了携带者筛查，发现生育风险，他们打算通过第三代的试管婴儿来获得健康的宝宝，避免了怀孕后再筛查需要抽羊水对胎儿进行确诊从而承担巨大的风险。我司既往出现的同类情况中，夫妇双方多半都因为筛查意识的缺乏导致检测出同一致病基因突变时已处于孕期，对孕妇造成巨大的心理压力。因此强调优生优育的重要性，尽早开展相关筛查，在孕前及时采取有效措施是对孕妇和家庭的双重保障。该夫妇拿到报告后也十分吃惊，由于两人并不存在遗传病家族史，也非近亲结婚，且作为携带者表型也与健康人群无异，却成为了庞贝氏病的高危夫妇，存在超高的生育患儿的风险，因此本案例也充分提示了孕产前携带者筛查的重要性，针对隐匿的隐性遗传病要加强筛检，不能够因为双方都是“健康人”就忽略携带者筛查的重要性。

关注到庞贝氏病的同时我们还能够从男方的检测结果中发现甲基丙二酸血症MMACHC(NM_015506.2)基因突变。

■男性样本NM_015506.2(MMACHC):c.394C>T(p.R132*)；杂合数据图：

甲基丙二酸血症伴高胱氨酸脲症Cb1C型（Methylmalonic aciduria and homocystinuria）是甲基丙二酸血症中钴胺素代谢缺陷的一种类型，包括Cb1C、 Cb1D和Cb1F3种亚型，其中Cb1C最为常见，致病基因为MMACHC，属于常染色体隐性遗传，主要致病突变为点突变。该病临床特征以神经系统症状为主，尤其是脑损伤，可表现为嗜睡、惊厥、运动功能障碍以及手足徐动症等。部分患儿伴巨幼红细胞性贫血或伴肝肾损伤等。迟发患儿多在4-14岁出现症状，甚至于成年期起病，常合并多系统损害，儿童或青少年时期表现为畸形神经系统症状，如认知能力下降及智力落后等。本病的治疗药物主要包括维生素B12、左旋肉碱、甜菜碱、叶酸和维生素B6，部分患儿需要限制天然蛋白质摄入。

我司既往检出过一对携带有甲基丙二酸血症同一突变位点的夫妇，由于该病以常染色体隐性的方式遗传，因此在本次案例中，该夫妇生育后代仅有1/2的几率为携带者，不会致病，只需要在成年后考虑婚配时进行遗传咨询即可。

该案例提示我们携带者筛查应该在所有备孕期间的夫妇中开展，这也是出生缺陷最早、最为有效的一级预防措施。携带者筛查能够从源头上降低出生缺陷的风险，目前国内外的专家共识和指南建议也都提及有必要在孕前进行单基因遗传病的携带者筛查。尤其是针对于健康夫妇而言，由于缺乏家族史和相关的认知，可能因为疏漏而生育出患儿。健康人群往往并不了解单基因遗传病无法通过常规产检筛查出来，且大部分单基因遗传病往往都是一些致死、致畸、致残的疾病，缺乏有效的治疗方式，仅有5%的能够通过药物治疗，但药物通常极其昂贵。而事实上，平均每个人会携带2-3个隐性致病突变，因此携带者筛查的重要性不言而喻。

贝康诺®22种遗传病基因突变携带者筛查是针对二十二种发病率较高或预后较严重的遗传病，我司选择了28个疾病相关基因或区域的637个突变进行检测，疾病包括：遗传性耳聋，地中海贫血，假肥大性肌营养不良，血友病A，脆性X综合征， X-性连锁鱼鳞病，脊髓性肌肉萎缩症，苯丙酮尿症，先天性肾上腺皮质增生症，甲基丙二酸血症，肝豆状核变性，庞贝氏病，Xp11.22微重复综合征，Pelizaeus-Merzbacher病，MECP2重复综合征，Int22h1/Int22h2介导的Xq28重复综合征，Xq28(MECP2)微缺失相关Rett综合征，22q11.2微缺失微重复综合征，远端1q21.1微缺失微重复综合征，远端16p11.2微缺失综合征，近端16p11.2微缺失微重复综合征，17q12微缺失综合征。我司采用多种自研专利技术SNPscan®，CNVplex®，AQ-PLP™以及特殊荧光PCR，GAP-PCR，LD-PCR以及Sanger测序等。

目前市面上的携带者筛查检测多依托于NGS技术，但遗传病的突变类型复杂多样，针对基因融合、拷贝数变异、三核苷酸重复等突变NGS技术都无法进行检测，且成本高昂，给备孕家庭增加经济负担，所筛选的疾病也并非指南推荐的疾病，容易引起遗传咨询困难，因此筛选疾病种类数并非越多越好。